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Cell Stem Cell:mRNA技术创新应用,引领肝脏再生,助力挽救肝功能

发表时间:2023-12-01 12:41

终末期肝病(ESLD)是一种以肝功能异常及全身表现为特点的临床综合征,包括失代偿期肝硬化、重型肝炎、晚期肝癌等。肝移植是治疗ESLD的唯一方法,但这一治疗方法面临着器官捐赠短缺的严重限制。


众所周知,肝脏具有很强的再生能力,但在严重急性肝细胞死亡或慢性ESLD的情况下,由于脂肪变性、炎症、纤维化和肝硬化的不断加剧,成熟肝脏细胞的增殖能力耗竭。在这些情况下,研究人员推测,存在来自胆管上皮细胞(BEC)的替代肝细胞前体,可转分化为功能性肝细胞,从而用于恢复肝功能。但目前缺少能够有效触发BEC向肝细胞转分化的方法。


2023年11月28日,波士顿大学的研究人员在 Cell Stem Cell 期刊发表了题为: VEGFA mRNA-LNP promotes biliary epithelial cell-to-hepatocyte conversion in acute and chronic liver diseases and reverses steatosis and fibrosis 的研究论文。
该研究证实了 VEGFA mRNA-LNP 能够促进胆管上皮细胞(BEC) 向功能性肝细胞转分化,并逆转小鼠肝脏的脂肪变性和纤维化。 这项研究发现了mRNA-LNP在组织再生方面的前所未有的应用,这与其最初作为蛋白质替代疗法或疫苗的应用不同。

在这项研究中,研究团队我们使用互补的小鼠和斑马鱼肝损伤模型,提出了血管内皮生长因子A(VEGFA) 促进胆管上皮细胞(BEC)向肝细胞转分化并挽救肝功能。


虽然VEGFA信号通路是已知的血 管生成的主要调节因子,但之前有研究显示,其也可以改善啮齿动物损伤后肝再生 。例如, 在 肝细胞增殖受损的大鼠损伤模型中, VEGFA 加速BEC驱动的肝脏再生。 然而,目前还不清楚VEGFA是否能够促进BEC向肝细胞的转分化 。


VEGFA对BEC的直接影响可能是由于VEGFA受体KDR (也叫做VEGFR2) 在大鼠肝损伤后的BEC中表达,在人诱导多能干细胞(hiPSC)生成的发育中的BEC中表达,以及在人胎儿胆道系统发育中的导管板中表达。此外,该团队之前 使用胚胎干细胞分化培养物的研究发现了一种表达KDR的肝脏 祖细胞,当KDR信号被化学抑制时,其向肝细胞样细胞的分化被抑制 。 这些数据表明,配体VEGFA发挥了意想不到的作用,促进了从表达KDR的前体细胞到肝细胞的命运决定。


该研究首先在斑马鱼中证实,阻断VEGFA受体会消除胆管上皮细胞(BEC)驱动的肝脏修复,而过表达VEGFA则会促进其修复。   然后, 使用脂质纳米颗粒 (LNP) 递送 VEGFA的mRNA , 在急性或慢性损伤的小鼠肝脏中诱导了强大的BEC向肝细胞的转分化 ,并消除了肝脏的脂 肪变性和纤 维化。
在人类和小鼠患病肝脏中,研究团队进一步鉴定了表达VEGFA受体KDR的BEC与表达KDR的细胞来源的肝细胞相关。

这项研究定义了表达KDR的细胞(最可能是BEC)是兼性肝祖细胞(LPC)。该研究揭示了通过LNP递送核苷修饰的VEGFA的mRNA的意外治疗益处,mRNA-LNP的安全性已在新冠疫苗中得到了广泛验证,因此,可以使用VEGFA-mRNA-LNP促进BEC向肝细胞的转分化来治疗肝脏疾病。







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