2025年1月1日，CDE官网公示，GDF-15/IL-6双抗GFS202A注射液的新药临床申请（IND）已经获得NMPA受理，适应症为恶病质。
GDF15是转化生长因子β（TGF-β）超家族的成员之一，与许多疾病有关，包括癌症、炎症和心血管疾病。以GDF15为靶向治疗癌症恶病质及肥胖已被证实是一种很有前景的方法。
靶点简介
生长分化因子15（Growth differentiation factor 15, GDF15）也被称为巨噬细胞抑制细胞因子（MIC-1）。
GDF15作为一种以25 kDa二聚体形式循环的分泌蛋白，由两个含112个氨基酸的多肽链组成，这些链通过二硫键连接，从而形成稳定的结构。
GDF15的生物学功能多样，近年来的研究表明它在炎症反应、细胞应激和代谢调节中起着重要作用。作为一种应激反应因子，GDF15的表达通常在细胞受到损伤或应激时上升，进而调节细胞的生长和分化。
GDF15与GFRAL
GFRAL（胶质细胞源性神经营养因子家族α样受体）被认为是GDF15的唯一受体，具有重要的生物学意义。
当GDF15与GFRAL结合后，形成的复合物随后与辅助受体RET结合，从而激活一系列细胞内信号通路，进一步影响细胞的功能和命运。能够观察到GDNF家族典型的细胞信号，并与RET、AKT、ERK和PLC-γ1的磷酸化相关。
这一机制的揭示，为深入理解GDF15在生理及病理状态下的作用提供了新的视角。
GDF15-GFRAL复合物及RET结构图
GDF15的生物学功能与表达
在正常情况下，GDF-15 在大多数器官中低表达，肝、肾、心和肺等器官损伤时表达上调。
细胞应激以及二甲双胍会导致GDF15的表达升高，引发各种癌症、厌食、体重减轻和新陈代谢的改变。
作为免疫检查点，GDF15能抑制DC细胞的成熟，阻碍毒性T淋巴细胞的活化，促进了肿瘤细胞的免疫逃逸。
作为代谢调节时，GDF15-GFRAL在非酒精性脂肪肝、心血管等疾病中发挥了重要作用。
GDF-15抑制肿瘤恶病质
癌症相关恶病质 是指癌症患者在患病过程中不可控制的体重减轻，其症状包括厌食，肌肉量和脂肪组织减少引起的体重减轻。
在临床中，50%~80%的癌症患者中会出现称为恶病质的并发症，严重影响患者的生活质量以及临床结局。GDF15的升高与癌症相关恶病质以及癌症的生存期缩短高度相关。
GDF15也被认为是抗肿瘤T细胞活性的负调节因子，与抑制免疫反应有关，并阻止了T细胞被招募到肿瘤微环境中。同时，肿瘤在其微环境中表达并释放大量的GDF-15，这使它能够避免被循环免疫细胞识别并产生抗肿瘤免疫反应。因此，抑制GDF15也是克服癌症标准治疗和免疫治疗（如检查点抑制剂）耐药的重要靶点。
GDF-15 治疗肥胖的曙光
GDF15发挥作用需要后脑极后区（AP）和孤束核（NTS）中的受体GFRAL。
当GDF15与GFRAL结合时，由于GFRAL胞内区较短，它必须募集共受体RET才能引起胞内信号传递，引起食欲降低和体重减少，并改善胰岛素抵抗和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)。
2017年前后，医学界发现了GDF15在肥胖治疗领域的潜力，礼来、诺和诺德和强生三家制药巨头同时在Nature Medicine明确指出GFRAL是GDF15的高亲和力受体，在减少摄食和降低体重机制中发挥着核心作用。这是科学家们首次确定GDF15调节体重的核心机制和关键受体，为肥胖和Ⅱ型糖尿病的治疗提供了绝佳的靶点。
文献研究案例
2023年6月28日，加拿大McMaster大学Dr. Gregory Steinberg课题组的王冬冬博士领导的GDF15研究项目在Nature上发表成果，系统阐释了GDF15通过提高肌肉能量消耗发挥减重作用的机制。
连接GDF15与GFRAL和肾上腺素能受体的生物回路的机制图，以在热量限制期间维持肌肉的能量消耗
正是因为有越来越多的科学研究证实GDF15在肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、癌症等疾病的发病机制中扮演重要角色，其也逐渐成为各药企竞相开发的重要靶点。
靶点在研格局
在全球范围内，GDF-15靶向药物的开发还处于较早期阶段，药物类型以单抗为主，进度较快的属于肿瘤相关疾病的项目，包括Visugromab、ponsegromab以及NGM120。除单抗外，针对GDF-15靶点的其他药物类型有纳米抗体、融合蛋白、重组蛋白和小分子化药，适应症多为肥胖。
总的来看，靶向GDF-15的临床前阶段药物种类丰富，为未来的药物研发提供了积极的信号。随着对GDF-15在疾病中的作用机制的进一步了解，靶向GDF-15的药物有望成为治疗多种疾病的新型治疗手段，带来新的希望和前景。
文章转载自网络，由CHN大健康网整理发布，不代表本平台的观点和立场。如有内容或图片的著作权异议，请及时联系我们（info@healthcarechn.com），我们将尽快处理。
找企业
找产品
找展会
找推广
增值服务
